מספרן של התרופות נוגדות הפסיכוזה מדור שני הולך וגדל וכך גם המקום שהן תופסות בטיפול בסימפטומים פסיכוטיים. התרופות האלו, שנחשבות ליעילות יותר מהתרופות מהדור הראשון, הפכו למועדפות בזכות מיעוט תופעות הלוואי האקסטרא-פירמידליות האקוטיות והכרוניות והתועלת שלהן בהפחתת הסימנים השליליים של המחלה. ההבדלים בינן לבין התרופות הישנות יותר נובעים מכך שהספציפיות שלהן לקולטני הדופאמין, ובמיוחד D2, נמוכה יותר והן פועלות, בין היתר, גם על קולטנים סרוטנרגיים והיסטמינרגיים.

תופעות הלוואי של התרופות מהדור הישן הן מטרידות וחלקן אף בולט לעין. מנגד, חשוב לציין כי הדיווחים העדכניים על תופעות הלוואי של התרופות מהדור השני, שנמסרים בשנים האחרונות, מצביעים על עלייה בהיארעות של תופעות לוואי האופייניות יותר, תופעות שהן לכאורה פחות בולטות לעין אך מטרידות לא פחות. במקביל, מופיעים מחקרים עדכניים המערערים על המוסכמה כי יעילותן של התרופות מהדור החדש גבוהה יותר, כך שהשיקול הקליני של בחירת התרופה המתאימה הפך למורכב עוד יותר. הקשר שבין התרופות מהדור השני לתופעות הלוואי המדוברות הוא מורכב ואינו חד משמעי ומוחלט ומושפע, ככל הנראה, מגורמים שונים שאינם תלויים בתרופות דווקא ואלה יפורטו בהמשך. גם משמעותן הקלינית של תופעות הלוואי הללו אינה מובנת מאליה.

תופעות הלוואי

תופעות הלוואי של תרופות מדור שני קשורות בעיקר לתסמונת המטבולית. תסמונת זו היא צבר של חמש הפרעות מטבוליות: מטבוליזם גלוקוז לא תקין, השמנה מרכזית, דיסליפדמיה הטרוגנית, יתר לחץ דם ורמות נמוכות של HDL cholesterol. תוצאה חיובית, כלומר פתולוגית, בשלושה מתוך חמשת המדדים, נחשבת לחיובית מבחינת הימצאות התסמונת. החשיבות של אבחון התסמונת היא לגבי הקשר להיארעות מוגברת של מחלות קרדיווסקולריות, סוכרת מטיפוס 2 ושבץ מוחי. התסמונת הוגדרה על ידי פאנל המומחים של National cholesterol education ncepprogram adult treatment panel¹. היא קיימת בקרב כרבע מהאמריקאים, ב-60 אחוז מהסובלים מהשמנת יתר ואצל כחצי מחולי הסכיזופרניה².

כפי שנרמז בתחילה, יש כיום מחלוקת בספרות האנדוקרינית לגבי חשיבותה הקלינית של התסמונת, בין היתר בגלל שרבים הלוקים בתסמונת סובלים זה מכבר מסוכרת או ממחלה קרדיווסקולרית ובכך מפחיתים ממשמעותה הקלינית כסמן פרגנוסטי. יש המדגישים כי אין עדיין הבנה מספקת של בסיס פתופיזיולוגי המאחד לכאורה את הגורמים השונים שמרכיבים את התסמונת. המתנגדים לשימוש בתסמונת המטבולית כגורם מנבא ממליצים לצורך הערכת הסיכון לפתח מחלות כמו סוכרת ושבץ, על החלפתה בבדיקת מידת ההשמנה המרכזית לבדה. ההגיון שבכך יוסבר בהמשך. למרות הביקורת המתוארת כאן שנמשכת זה 20 שנה, מהווה עדיין התסמונת המטבולית מדד חשוב בתחום בריאות הציבור לאיתור אוכלוסיות בסיכון גבוה.

גם הפרעות במטבוליזם הגלוקוז, ללא תלות בהפרעות מטבוליות אחרות, קשורות על פי הספרות לטיפול התרופתי בנוגדי פסיכוזה מדור שני. מחקרים מצביעים על כך שחולים הלוקים בסכיזופרניה הם בעלי סיכוי גבוה יותר מהאוכלוסיה הכללית לפתח אי סבילות לגלוקוז וסוכרת מסוג 2, וסיכוי מוגבר זה מהווה את אחד הגורמים העיקריים לקיצור תוחלת החיים בהשוואה לאוכלוסיה הכללית. חוסר ההסכמה בקשר לתפקידו של הטיפול התרופתי בגרימת תופעה זו קיים, מאחר שרוב המחקרים בדקו רק חולים המטופלים בתרופות נוגדות פסיכוזה. מחקרים מהעת האחרונה, שכללו חולים שטרם קיבלו טיפול תרופתי כזה, הצביעו על כך שאכן הייתה להם, ככל הנראה, נטייה מוקדמת לתנגודת לאינסולין^4,3.

המסקנות ממחקרים אלה תואמות תצפיות מחקריות מהשנים שבהן לא היו עדיין תרופות נוגדות פסיכוזה בשימוש קליני ובהן התגבשה השערה, על פי ממצאים בשדה הקליני, שיש קשר גנטי מולד בין הנטייה לפתח סכיזופרניה וסוכרת. השערה זו נתמכת גם על ידי ממצאים המראים כי קרובי משפחה של חולי סכיזופרניה שאינם חולים במחלה זו נוטים לחלות בסוכרת בשיעור של 30-18 אחוז יותר מאשר באוכלוסיה הכללית.

תרופות פסיכוטיות והשפעה על מטבוליזם

ידוע כי לכלל הלוקים בהפרעות נפשיות משך חיים קצר בכ-20 אחוז מאשר באוכלוסיה הבריאה, ללא קשר לסוג הטיפול התרופתי⁵, כאשר מחלות לב כליליות מובילות בסיבות המוות^7,6 ולמעשה, התקפי לב, שבץ מוחי ומחלת כלי דם פריפרית יחד גורמים למקרי מוות רבים יותר מהתאבדות באוכלוסיה זו⁸. מתוך כלל הלוקים בהפרעות נפשיות, בקרב חולים סכיזופרנים, שכיום רבים מהם נוטלים טיפול תרופתי אנטי פסיכוטי מדור שני, יש יותר היארעות של תסמונת מטבולית⁹ וגם יותר גורמי סיכון לפתח תסמונת זו, כגון עישון, תזונה לא נאותה וחוסר גישה לטיפול רפואי הולם¹⁰. בנוסף לפוטנציאל הגנטי הקושר בין סכיזופרניה לסוכרת, יש באוכלוסיית החולים הרבה יותר גורמי סיכון הקשורים ספציפית לסוכרת, כגון עישון, מיעוט בפעילות ספורטיבית, צריכת אלכוהול מופרזת, הרגלי אכילה גרועים וצריכת מלח מופרזת¹². הנתונים מראים שבאוכלוסיית החולים גורמי סיכון כעישון, השמנה, יתר לחץ דם, דיסליפידמיה וסוכרת שכיחים בשיעור של עד פי שניים^11,9.

מחקר CATIE (clinical antipsychotic trials of intervention and efectiveness), מחקר גדול וממושך של ה-NIMH (national institute of mental health), נועד לבדוק את יעילות הטיפול בתרופות אנטי פסיכוטיות. בין כלל ממצאיו עד כה נמצא שהתרופות מהדור שני, אולנזפין וקלוזאפין, מעלות בצורה משמעותית את המשקל ובכך מגבירות סיכון להתפתחות דיסליפידמיה וסוכרת מטיפוס 2. לעומתן, ריספרידון וקואטיאפין מעלות משקל בצורה פחותה אך עדיין משמעותית, ופגיעתן במטבוליזם לא אחידה. זיפרסידון ואריפיפרזול גורמות לעלייה הפחותה ביותר במשקל בקבוצת תרופות זו והשפעתן על המטבוליזם נמוכה או לא קיימת^10,9. הממצאים ממחקר ההמשך CATIE phase) 2 tolerability) תומכים בכך¹². למרבה הצער, החולים הנוטלים תרופות אלו אינם זוכים לטיפול הולם בבעיות המטבוליות שנגרמות כתופעות לוואי¹².

מחקר עדכני שבדק את יעילות הטיפול התרופתי בספקטרום ההפרעות הסכיזופרניות של הגיל המוקדם, השווה בין טיפול באולנזפין, ריספרידון ומולינדון (מובאן), שהיא תרופה מדור ראשון. נמצא שלא רק שהיעילות של התרופות מדור שני לא הייתה גבוהה יותר, אלא שהן גם גרמו לעלייה משמעותית במשקל ואולנזפין גרמה גם לעלייה ברמת כולסטרול בצום, LDL, אינסולין וטרנס-אמינזות¹³.

מבחינת חומרת תופעות הלוואי, די בכך שניתן את הדעת להשמנת היתר מתוך כלל מדדי התסמונת. ההשמנה גורמת, ככל הנראה, להפחתה של שש שנים עד 13 שנה ממשך החיים¹⁴ והנתונים מראים כי כלל הלוקים בהפרעות נפשיות שמנים יותר מהאוכלוסיה הבריאה^17-15, אפילו אם מתקנים את הממצאים על ידי התחשבות בהשפעה של גורמים אחרים כמו עישון, גיל ומוצא אתני¹⁸.

מבחינה פתופיזיולוגית ידוע כי ההשמנה קשורה להתפתחות יתר לחץ דם, היפרליפידמיה וסוכרת מסוג ¹⁹2. הסוכרת נגרמת כנראה כי הסיכון לפתח עמידות לאינסולין גובר עם השמנה, בעיקר ההשמנה המרכזית. החשד להתפתחות העמידות לאינסולין צריך לעלות גם כאשר יש רק ממצא של רמות LDL גבוהות ו-HDL נמוכות ורמת טריגליצרידים גבוהה^27,21. הסיבה היא שהעמידות לאינסולין מתרחשת מוקדם יותר ברקמת השומן מאשר ברקמות האחרות, דבר הגורם לשחרור מוגבר של חומצות שומן מרקמה זו ואז רמת הטריגליצרידים עולה בדם².

תרופות כמו אולנזפין וקלוזאפין גורמות להפרעות במטבוליזם השומנים, בהתאם למידת ההשמנה שהן גורמות²⁰, אך יש אוכלוסיית מטופלים קטנה ומשמעותית המראה הפרעות מטבוליות תחת טיפול בתרופות מדור שני, גם ללא עדות להשמנה מרכזית. עובדה זו מעוררת חשד כי יש גם מנגנון ישיר שבאמצעותו משפיעות התרופות על מטבוליזם הסוכר והשומנים, או שאפילו שינוי קטן בגודל רקמת השומן הוא משמעותי דיו לפגיעה במטבוליזם זה^22,3.

מבין התרופות המדוברות, אולנזפין וקלוזאפין^24,10 מעלות סיכון להיפרגליצמיה, עמידות לאינסולין וסוכרת מסוג ^25,23,202. משמעותה של העמידות לאינסולין היא שיש רגישות נמוכה להשפעה של אינסולין על רקמה נורמלית והיא קשורה לפגיעה באיזון רמות הגלוקוז. גם מטבוליזם גלוקוז לא תקין גורם לעלייה ברמת השומנים בפלזמה, ליתר לחץ דם, לרמות HDL נמוכות ובנוסף, להגברת הקרישיות ולעלייה בסמנים דלקתיים, וכולם קשורים להתפתחות מחלות קרדיווסקולריות^28,26.

Mcevoy וחב' מצאו במחקר CATIE, שחולי סכיזופרניה סבלו מתסמונת מטבולית בשיעור של 42.7 אחוז בתחילת המחקר, פי שניים מאשר באוכלוסיה הכללית⁹. בפינלנד נמצא כי התסמונת קיימת ב-36.2 אחוז בסכיזופרנים וב-41.4 אחוז בסובלים מהפרעות פסיכוטיות לא אפקטיביות, בהשוואה ל-30.1 אחוז במטופלים עם הפרעות לא פסיכוטיות. אחד הממצאים החשובים והעדכניים בנושא הוא של Reist וחב'²⁹ שבדקו נתונים מ-20 אחוז מבתי החולים הציבוריים בארצות הברית, בין השנים 1988 ל-2002, ומצאו שלכאחוז מהמטופלים הייתה אבחנה של סכיזופרניה או מחלה סכיזואפקטיבית. אלה נחשבו לצרכני תרופות אנטי פסיכוטיות מדור שני פוטנציאליים. שאר המטופלים נחשבו לקבוצת ביקורת שלא נוטלת טיפול זה (עד שנת 1997, יותר ממחצית מהתרופות האנטי פסיכוטיות שניתנו היו מהדור החדש, כך שהכותבים הניחו שניתן לייחס עלייה בהבדלי הימצאות בעיות מטבוליות בין שתי הקבוצות לשינוי מגמה זה).

בין השנים 1998 ל-2002 עלה אחוז השמנים בקבוצת הביקורת מ-1.2 אחוזים ל-3.8 אחוזים, לעומת עלייה מ-5.9 אחוזים ל-18.5 אחוז בפסיכוטיים. אבחנה של סוכרת עלתה בשנים אלו בקבוצת הביקורת מ-7.5 אחוזים ל-15.3 אחוז, לעומת עלייה מ-6.1 אחוזים ל-17.4 אחוז בחולים הנוטלים טיפול אנטי פסיכוטי מדור שני.

גם במחקר, כמו במחקרים קודמים, המסקנות לגבי מידת הקשר הישיר בין הטיפול לתסמונת המטבולית היו זהירות מאוד. לעומת זאת, ה-FDA קבע כבר ב-2003 שכל קבוצת התרופות האנטי פסיכוטיות מהדור שני קשורה לתסמונת המטבולית. הצהרה זו ניתנה ללא אבחנה בין התרופות השונות בקבוצה, למרות ההבדלים הגדולים ביניהן. למשל, האפקט של לפונקס וזיפרקסה על השמנה, שהוא משמעותי יותר מאשר בתרופות אחרות בקבוצה, וזאת, ככל כנראה, בגלל שהוא מתווך על ידי חסימת הרצפטור ל-H1.33,34 מחקרים נוספים מראים שגם תרופות מדור ראשון, פנותיאזינים כמו רידזין ולרגקטיל, קשורות יותר מתרופות high potency מדור ראשון, כמו הלידול, לעלייה ברמות כולסטרול ושומנים, כך שגם השפעת המעבר מטיפול בתרופות מדור ראשון לדור שני לא ניתנת לחיזוי^36,35.

באופן תיאורטי, אם נעשית החלפה תרופתית כזו, ניתן לראות אפילו ירידה בהיארעות התסמונת המטבולית. יש לזכור שכבר ב-1975 הודגם קשר אפשרי בין טיפול בתרופות אנטי פסיכוטיות מדור ראשון דווקא לבעיות מטבוליות³². אז נחשבו היפרליפידמיה, סוכרת, יתר לחץ דם, שינויים בא.ק.ג ועישון כגורמי סיכון למחלות קרדיווסקולריות. באחד המחקרים מהתקופה הזו נבדקו 867 גברים ו-859 נשים מאושפזים. ל-71 אחוז מהגברים ול-85 אחוז מהנשים היה גורם סיכון אחד לפתח מחלה קרדיווסקולרית. ל-37 אחוז ול-56 אחוז היו שני גורמי סיכון, בהתאמה. מכאן שייתכן כי כבר בזמן שלא היו תרופות מהדור השני החלה "המגפה" של הבעיות המטבוליות, אך הייתה התעלמות מכך. בנוסף להשגות אלו, עיבוד של מספר מחקרים מעלה סברה שיש קשר גנטי בין סכיזופרניה לקצב מטבולי נמוך^38,37, כלומר מועדות להשמנה, ללא קשר לטיפול התרופתי, וזאת בניגוד להבחנה הקלאסית של Kretchmer, שהיה מהאבות המייסדים של המקצוע אשר ניסה להבדיל חיצונית בין הסכיזופרנים, הרזים, לבין אלה הסובלים מהפרעות מצב רוח, השמנים יותר. צריך לזכור שגם תרופות אחרות כמו ולפורט, ליתיום טריציקליים ומיטרזפין, אשר ניתנות לעתים במקביל לתרופות האנטי פסיכוטיות, גורמות להשמנה ואולי גם להפרעה במטבוליזם הסוכר.

האם קיימת הטיה מחקרית?

הטוענים לכך שיש צורך בזהירות בקביעת הקשר בין הטיפול התרופתי לתופעות הלוואי מציינים מספר גורמים נוספים: ראשית, ייתכן שמודעות מוגברת לתופעות הלוואי יוצרת תמונה מוטעית של עלייה בשכיחות הבעיות המטבוליות, זאת משום שכיום רופאי הקהילה נותנים יותר תשומת לב לתופעה הקיימת זה זמן רב. כמו כן, ייתכן שהמחקרים מוטים בשל cohort effect, כלומר הטיה הנובעת מכך שקבוצת גיל מסוימת מושפעת משינויים סביבתיים וחברתיים המתבטאים בממצאי המחקר, מהשמנת החברה כולה. אחרי הכל, ידוע כי גם באוכלוסיה הכללית ההשמנה גוברת ונגרמת מוקדם יותר. למשל, בבדיקות ההשמנה לפי BMI שנעשו בארצות הברית ב-1995, היה שיעור השמנים 15.3 אחוז ואילו ב-2005 הוא הגיע ל-23.9 אחוז³⁰. גם גורמים כמו מעמד סוציואקונומי נמוך והשכלה נמוכה מנבאים השמנה³¹ ובאוכלוסיית החולים במחלות נפש יש חולים רבים עם נתונים דמוגרפיים כאלה. יתרה מזאת, כאשר בודקים את נושא ההשמנה במחקרים, קבוצת הביקורת עבור החולים בסכיזופרניה, לפחות בארצות הברית, צריכה לבוא מאותו רקע דמוגרפי ולא תמיד ניתן לגייס קבוצה כזו, שכן נתוני הסקרים המספקים מידע על כלל האוכלוסיה בדרך כלל אינם כוללים אנשים מחתך דמוגרפי זה.

לסיכום, ניתן לומר כי על בסיס הידע המצוי כעת, יש להימנע מאמירה גורפת לגבי השפעתן המזיקה של התרופות המדוברות, אולם יש להתייחס בכובד ראש לכל שינוי מטבולי שנגרם, גם אם מדובר בהשמנה קלה בלבד. נראה שסוגיית בחירת הטיפול בנוגדי פסיכוזה נותרה מורכבת ולא נעשתה פשוטה יותר עם הכנסת התרופות מהדור השני. למרות ריבוי הספרות בנושא לאחרונה ובשל המחלוקת, יש צורך באיסוף מידע נוסף, לאורך זמן, ויש לפעול להמשך פיתוחן של תרופות מדור שלישי עם יעילות ופרופיל תופעות לוואי מיטביים.

ד"ר גיא שוסהיים, השירות הפסיכיאטרי, מרכז רפואי העמק, שירותי בריאות כללית